今日阅读一篇文献，《Efficacy and Safety of Drug-Eluting Bead TACE in the Treatment of Primary or Secondary Liver Cancer》

《D-TACE治疗原发性或继发性肝癌的疗效和安全性》

(资料图)

背景 ：药物洗脱珠经动脉化疗栓塞(DEB-TACE)已被用于肝脏恶性肿瘤。我们的目的是评估DEB-TACE治疗原发性或继发性肝癌的有效性和安全性。

方法 ：我们回顾性评估了2016年9月至2019年2月期间59例肝脏恶性肿瘤患者，包括41例原发性肝癌患者和18例继发性肝癌患者。所有患者均接受DEB-TACE治疗。采用mRECIST评估客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。疼痛采用数字评定量表(NRS)进行评估，0分代表无疼痛，10分代表无法忍受。不良反应按照不良事件通用术语标准4.0 (CTCAE4.0)进行评估。

结果 ：原发性肝癌亚组中，完全缓解3例(7.32%)，部分缓解13例(31.71%)，病情稳定21例(51.22%)，病情进展4例(9.76%);ORR为39.02%，DCR为90.24%。在继发性肝癌亚组中，完全缓解0例(0%)，部分缓解6例(33.33%)，病情稳定11例(61.11%)，病情进展1例(5.56%);ORR为33.33%，DCR为94.44%。在原发性和继发性肝癌的疗效比较中，我们没有发现任何差异(P 0.612)。 原发性肝癌的1年生存率为70.73%，继发性肝癌为61.11%。 两组间比较差异无统计学意义(P < 0.52)。

对于CR或PR患者，没有任何因素可以预测DEB-TACE的疗效。最常见的治疗相关不良反应是短期肝功能障碍。症状为发热(20.34%)、腹痛(16.95%)、呕吐(5.08%)，治疗后不良反应全部缓解。

结论 ：DEB-TACE在原发性或继发性肝癌的治疗中具有良好的效果。治疗相关的不良反应是可以容忍的。

背景

肝细胞癌(HCC)的发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势。早期肝癌的5年生存率大于70%。然而，晚期HCC的中位总生存期(mOS)为1 - 1.5年。虽然酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂可增加晚期或不可切除HCC的生存率，但局部治疗仍然是晚期或不可切除HCC患者的基本治疗方法。经动脉治疗是治疗晚期或不可切除HCC的重要工具之一，包括单纯栓塞、化疗栓塞和放射栓塞。

化疗栓塞被认为是最常用的方法，包括传统的经动脉化疗栓塞(c-TACE)和药物洗脱颗粒化疗栓塞(DEB-TACE)。然而，哪一个更好是有争议的。

肝转移是恶性肿瘤最常见的部位之一;结直肠癌(CRC)肝转移、胃癌(GC)肝转移集中于系统治疗和转化治疗。

然而，经导管直接和经皮局部治疗已发展成为不可切除转移性疾病的主要治疗方式。这些局部治疗增加了肿瘤反应，改善了多种转移性疾病的无病生存期(DFS)和总生存期（OS）。DEB-TACE被认为是标准治疗方案失败的肝转移患者的基本方法之一。一项研究得出结论，在肿瘤反应、无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）方面，瑞戈非尼联合DEB-TACE优于瑞戈非尼单药治疗。DEB-TACE和c-TACE治疗胃癌肝转移具有安全性、可行性和短期疗效。

本研究旨在探讨DEB-TACE治疗原发性或继发性肝癌的有效性和安全性，以验证DEB-TACE在肝脏恶性肿瘤中的应用，为今后的临床治疗提供依据。

方法

2.1. 一般信息。 我们评估了2016年9月至2019年2月南昌大学第二附属医院无法接受根治性手术或移植的肝脏恶性肿瘤患者的预后。对59例肝脏恶性肿瘤 (41例原发性肝癌，18例继发性肝癌) 进行了评价。

本研究的纳入标准为[1]病理或影像学证实的原发性肝癌;放射学应根据美国肝病研究协会(AASLD)的标准。病理证实继发性肝癌;[2]年龄在18至80岁之间;[3]东部肿瘤合作组(ECOG)身体状态评分限制在0-2;[4] Child-Pugh分数应为A或B;[5]已签署知情同意书。

排除标准包括[1]严重肝肾功能不全及严重基础疾病;[2]不能纠正的凝血功能障碍;[3]门静脉主干癌血栓完全梗阻，无侧枝循环代偿;[4]肝动静脉瘘;[5]预期寿命低于3个月;[6]肿瘤体积不应超过肝脏体积的70%。[7]基线病变不能通过实体瘤改良反应评价标准(mRECIST)来衡量。本研究经南昌大学第二附属医院伦理委员会批准。

2.2. 治疗。 载药微球的使用方法为:将0.9%氯化钠溶液用20 ml注射器加入到Callispheres(直径100-300 μm，苏州恒瑞加利盛生物医药科技有限公司，中国苏州)瓶中，向上竖立注射器直至微球沉淀，将上清完全排出。用5ml注射器溶解化疗药物，然后用三通将其与装有微球的20ml注射器连接。将化疗药物与微球混合在20ml注射器中，每5分钟摇一次20ml注射器。微球对化疗药物吸附30分钟后，最终溶液与造影剂1:1混合使用。

药物洗脱头TACE的治疗过程如下:栓塞介入的所有程序均在数字减影血管造影(DSA)机上进行(Allura Xper FD20, Philips，荷兰)。Seldinger技术行股动脉穿刺。5F RH导管或Yashiro导管及2.8F微导管超选至肿瘤供血动脉，装入100 ~ 300 μm的化疗药物CalliSpheres缓慢注入肿瘤供血动脉。采用脉冲注射，注射速度1 ~ 2 ml/min;最后达到肿瘤血液供应的完全栓塞。

2.3. 评估。 治疗两个月后通过计算机断层扫描对患者进行评估。并根据mRECIST进行疗效评价。客观缓解率(ORR)定义为患者治疗结果达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的百分比。疾病控制率(DCR)定义为CR、PR或病情稳定(SD)患者的比例。治疗效果由我院放射科独立评估。

此外，我们每两个月进行一次随访。OS定义为肝癌患者在12个月的随访期间开始接受DEB-TACE治疗的时间长度。记录干预期间和治疗后的不良反应，并记录一般情况和实验室结果。采用数值评定量表(NRS)对疼痛进行评估，0表示无疼痛，10表示无法忍受。

不良反应按照不良事件通用术语标准4.0 (CTCAE4.0)进行评估。

2.4. 统计分析。 我们使用SPSS 23.0对统计数据进行处理和分析。我们做了变量正态性检验。非参数检验用于非正态分布或方差不均匀的值。当变量满足正态分布时，采用t检验。采用卡方检验或Fisher精确计数法进行统计分析。我们采用log-rank法对生存曲线进行统计检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

3.1. 患者特点。 本研究共纳入59例肝脏恶性肿瘤患者，其中原发性肝癌41例，继发性肝癌18例(胃癌肝转移5例，结直肠癌肝转移8例，其他部分源性肝癌肝转移5例)。患者的特征如表1和表2所示，包括年龄、性别、肝炎史、酒精史、门静脉血栓形成、肝功能。

3.2疗效 。

原发性肝癌亚组CR 3例(7.32%)，PR 13例(31.71%)，SD 21例(51.22%)，PD 4例(9.76%);ORR为39.02%，DCR为90.24%。继发性肝癌亚组CR 0例(0%)，PR 6例(33.33%)，SD 11例(61.11%)，PD 1例(5.56%);ORR为33.33%，DCR为94.44%。结果如图1和表3所示。

此外，在比较原发性和继发性肝癌的疗效时，我们没有发现任何差异(P < 0.612，图2)。

图2.DEB-TACE治疗原发性肝癌与继发性肝癌的疗效比较

中位随访12个月后未达到最大限度。原发性肝癌的1年生存率为70.73%，继发性肝癌为61.11%。

两组间无显著性差异(P < 0.52，图3)。

图3.DEB-TACE治疗原发性肝癌和继发性肝癌患者的总生存期。PLC:原发性肝癌;SLC:继发性肝癌

3.3. 反应相关因素的单因素分析 。对于CR或PR患者，我们试图获得预测DEB-TACE疗效的因素。在单因素分析中，性别、肿瘤直径、消融史、TKI或c-TACE史的有效性无显著差异(P >0.05)。结果如表4所示。

3.4. 安全 。在实验室检测方面，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和总胆红素(TB)在治疗1周后升高(P < 0.007、P < 0.128、P < 0.001)，但在deba - tace治疗1-3个月后均恢复到治疗前水平(P < 0.282、P < 0.703、P < 0.451)。原发性肝癌患者治疗前后甲胎蛋白(AFP)差异无统计学意义(P < 0.295)。干预后，癌胚抗原(CEA)和CA-199均无明显变化(P < 0.971, P < 0.264)。

最常见的治疗相关不良反应为发热(20.34%)、腹痛(16.95%)和呕吐(5.08%);所有患者治疗后均得到缓解。

讨论

对于不可切除的HCC, TACE是一种姑息性选择。化疗药物被碘油乳化后输送到肝动脉。

DEB-TACE采用药物洗脱栓塞微球并输送到靶动脉。在考虑不可切除HCC的更好选择时，c-TACE和DEB-TACE存在争议。

最近一项包含30项研究的荟萃分析比较了c-TACE和DEB-TACE，得出结论:在考虑完全缓解率、疾病控制率和3年生存率时，DEB-TACE患者可能获得更好的结果。c-TACE与DEB-TACE的安全性无显著差异。

一项研究评估了TACE在乙型肝炎相关HCC中的预后因素，并得出结论:DEB-TACE对于上述患者是一个独立的更好的因素。此外，中国专家共识表明，DEB-TACE在HCC中具有更有利的缓解率和更长的生存时间。除c-TACE和DEB-TACE外，经动脉放射栓塞(TARE)也被认为是治疗中晚期HCC的有效方法。综上所述，DEB-TACE对于HCC患者是一个很有希望的选择

迄今为止，至少有五种类型的商用DEB已经开发出来，包括DC Bead, HepaSphere, Tandem, Lifepearl和CalliSphere。阿霉素被认为是肝癌DEB-TACE治疗的标准化疗药物。

一项研究比较了HepaSpheres和CalliSpheres在HCC中的差异，发现CalliSpheres TACE短期疗效优于CalliSpheres TACE，长期疗效相似。而且其安全性与HepaSpheres相同。

我们将CalliSpheres作为原发性肝癌和继发性肝癌的药物洗脱栓塞微球;原发性肝癌亚组CR 3例(7.32%)，PR 13例(31.71%)，SD 21例(51.22%)，PD 4例(9.76%);ORR为39.02%，DCR为90.24%。结果与meta分析的研究结论一致。原发性肝癌的1年生存率为70.73%，这可能与选择肿瘤数量有限的患者有关。calispheres联合DEB- tace治疗不同DEB的HCC患者的疗效与其他研究相当。

转移性肝癌亚组中，CR 0例(0%)，PR 6例(33.33%)，SD 11例(61.11%)，PD 1例(5.56%);ORR为33.33%，DCR为94.44%。一项研究收集了42例结直肠癌肝转移(CRLM)患者，这些患者使用伊立替康洗脱珠TACE (DEBIRI-TACE)治疗。结果还显示ORR和OS较高，无3级或4级不良事件。

另一项研究探讨了DEBIRI-TACE联合动脉输注奥沙利铂+雷曲塞的疗效，发现1个月的ORR可达78.3%。DEB-TACE在胃癌肝转移患者中的疗效也得到了证实。DEB-TACE引起的呕吐和恶心发生率较低。但发烧率高于c-TACE。

我们还评价了负载多柔比星的DEB-TACE治疗不可切除肝内胆管癌(ICC)的有效性和安全性。88例不可切除的ICC患者使用CalliSpheres微球治疗。ORR为65.9%，不良事件可耐受。系统分析纳入23个研究队列和1091例患者，发现c-TACE和DEB-TACE的ORR分别为29.4%和51.2%。一项初步研究纳入了14例39例肝转移患者，他们接受了DEB-TACE治疗，结果显示3个月时的ORR为71.4%。

这些结果表明ORR高于我们的研究，其原因可能与我们研究中选择的转移性肝癌患者大多接受了一线或二线以上的化疗有关，尽管我们需要更多的患者来证实。然而，以往的研究和我们的研究结果都表明了DEB-TACE治疗继发性肝癌的有效性。

至于DEB-TACE的并发症，肝脓肿被认为是术后的严重并发症;回顾性分析显示，肝脓肿发生率为8.76% /例DEB-TACE患者。最大肿瘤直径较大、一级动脉闭塞、近期全身化疗可能与肝脓肿形成有关。

有研究试图选择DEB-TACE的最佳粒径，发现 中型(300 - 500 μm)的CalliSpheres微球与小尺寸(100 - 300 μm)的CalliSpheres微球相比，ORR相似，但三级肝毒性和肝脓肿较少 。其他常见的不良事件包括恶心/呕吐、腹痛和肝转氨酶的短暂升高。

在我们的研究中，ALT、AST和TB在治疗后1周升高，但在DEB-TACE治疗后1-3个月均恢复到治疗前水平。最常见的治疗相关不良反应为发热(20.34%)、疼痛(16.95%)和呕吐(5.08%);所有患者治疗后均得到缓解。本研究未见肝脓肿。常见不良反应与以往研究相似，但未见肝脓肿，可能与肿瘤直径较小有关，本研究采用预防性抗生素治疗。

当我们考虑与疗效相关的因素时，性别、肿瘤直径、消融史、TKI或c-TACE史在我们的研究中没有显示出对DEB-TACE的反应之间的任何关系。在先前的研究中，接受DEB-TACE治疗的患者的cTACE治疗史显示出独立因素;在有c-TACE病史的患者中，DEB-TACE的ORR、PFS和OS均高于c-TACE。

另一项研究纳入81例经DEB-TACE治疗的晚期HCC患者，发现与ORR、PFS、OS相比，100-300 μm组患者数量高于300-500 μm组，但并发症相似。一篇综述建议根据经验选择小尺寸DEB，但存在门静脉血栓形成和肝内分流是小尺寸DEB的禁忌症。

一项研究表明，在考虑结肠直肠癌肝转移的局部治疗时， 淋巴细胞与单核细胞比率(LMR)和肿瘤大小是OS的预测因素 。LMR大于3.96%者的生存期和复发时间明显长于低于3.96%者。

然而，另一项有趣的研究表明，与预处理值相比，>46%的AST和>52%的ALT升高与ORR显著相关。

在我们的研究中，与DEB-TACE治疗肝癌疗效相关的因素可能与有限的病例招募有关。

然而，我们的研究也有局限性;DEB-TACE联合其他治疗工具似乎优于DEB-TACE单药治疗。

一项回顾性倾向评分匹配研究招募了174例HCC患者，分类为DEB-TACE +阿帕替尼(d -阿帕替尼)和c-TACE+阿帕替尼 (c-阿帕替尼)。

经倾向评分匹配分析，与OS和PFS相比，d -阿帕替尼的疗效更好。在治疗反应、PFS和OS方面，瑞非尼联合DEB-TACE优于瑞非尼单药治疗。

回顾性研究评价DEB - TACE联合奥沙利铂加氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFOX)为基础的肝动脉灌注化疗(D-TACE-HAIC)治疗不可切除HCC患者的疗效。

接受D-TACE-HAIC治疗的患者比接受DEB-TACE治疗的患者有更长的OS(中位数，19.0个月对14.0个月)。然而，两组的安全性数据相似。

肝癌患者经DEB-TACE联合微波消融(MWA)治疗，其ORR和DCR均高于单纯MWA治疗。在未来，我们将尝试探索联合治疗肝癌。

此外，在考虑新颖性时，我们的研究也存在局限性;例如，最近有两项研究证实了CalliSpheres DEB-TACE治疗HCC的有效性和安全性，结果与我们的研究结果相当。此外，我们的研究案例有限，未来还需要进一步完善

结论

综上所述，DEB-TACE治疗原发性肝癌和继发性肝癌均有效，并发症可耐受。没有因素与DEB-TACE的疗效相关。为了获得更高的缓解率和更长的生存期，应探索将DEB - TACE与其他治疗工具联合使用。